Gabriela Mistral wurde als Lucila Godoy Alcayaga in einem Dorf in den Anden in eine baskisch-autochthone Familie hineingeboren. Ihr Vater war Lehrer und verließ die Familie, als Gabriela drei Jahre alt war. Bereits mit sechzehn fing Gabriela an, als Hilfslehrerin zu arbeiten, um ihre Familie finanziell zu unterstützen. Bald begann sie zu schreiben. Ihre ersten Texte wurden 1905 in den Zeitungen La Voz de Elqui und Diario Radical de Coquimbo veröffentlicht. Die Wahl ihres Pseudonyms hat sie so erklärt: „Als Kind hatte ich eine tiefe Andacht zum Erzengel Gabriel und von ihm legte ich mir den Namen zu. Mistral – das ist der Name des heftigen Mittelmeerwindes. Denn ich werde immer und ungewöhnlich stark von den Elementen angezogen, überhaupt von allen Kräften der Natur.“[1]
1909 nahm sich ihr Geliebter Romelio Ureta das Leben, nachdem eine Unterschlagung, die er begangen hatte, ans Licht gekommen war. Sie verarbeitete dieses Erlebnis in ihrem Werk. 1914 gewann sie für Sonetos de la Muerte den Chilenischen Literaturpreis, wodurch sie in ganz Lateinamerika bekannt wurde.
Gabriela Mistral arbeitete von 1906 bis 1922 als Lehrerin.
Zwischen 1922 und 1934 lebte Gabriela Mistral vorwiegend im Ausland.
1933 trat sie in den chilenischen diplomatischen Dienst ein und übernahm die Leitung des Konsulats in Madrid. Im selben Jahr adoptierte sie ihren Neffen Juan Miguel. In den folgenden Jahren vertrat sie Chile in Brasilien, Spanien, Portugal und den USA. Während des Zweiten Weltkrieges hielt sie sich im brasilianischen Petrópolis auf, wo sie das Ehepaar Lotte und Stefan Zweig kennenlernte, mit dem sie bald eine enge Freundschaft verband. 1942 nahmen sich die Zweigs das Leben, im Jahr darauf Mistrals Adoptivsohn.
In ihren letzten Lebensjahren zwang ihr Gesundheitszustand (sie litt an Krebs) Gabriela Mistral, sich aus der Öffentlichkeit zurückzuziehen. 1954 kehrte sie noch einmal nach Chile zurück, wo man ihr einen begeisterten Empfang bereitete. Am 10. Januar 1957 starb sie in ihrem Haus in New York an den Folgen ihrer Krebserkrankung.
2009 benannte die chilenische Präsidentin Michelle Bachelet das frühere Hauptquartier der Pinochet-Regierung in Centro Cultural Gabriela Mistral um. Der Neubau des Kulturzentrums nach einem Brand im Jahre 2006 wurde Ende 2010 seiner Bestimmung übergeben.
Mistrals Werk ist durchdrungen von einer tiefen Traurigkeit. Obwohl sie selbst keine leiblichen Kinder hatte, taucht die Sehnsucht nach Mutterschaft in vielen ihrer Gedichte auf. Auch war sie eine gläubige Katholikin, wurde allerdings von der chilenischen Literaturkritik in übertriebener Weise als „Heilige“ dargestellt. Sie sympathisierte mit den Regeln des heiligen Franziskus, konnte sich jedoch nie dazu durchringen, selbst einem Orden beizutreten. Die Rechte an ihrem Werk vermachte sie entsprechend dem Orden "Franciscana de Chile".
Ebenso wurde Mistrals Schaffen durch Indien beeinflusst: „Während Tagore die schlummernde Musik in mir erweckte, brachte mich ein anderer Inder, Sri Aurobindo, zur Religion. Er eröffnete meiner religiösen Konsekration den Weg. In der Tat, meine Schuld an Indien ist groß, teils um Tagore, teils um Sri Aurobindos willen.“ Zusammen mit Pearl S. Buck schlug sie Sri Aurobindo dann 1950 auch für den Literatur-Nobelpreis vor.
In zahlreichen Prosaschriften und Gedichten wendet sich Mistral der Natur und Kultur Lateinamerikas zu. Obwohl sie den Nobelpreis für ihre Lyrik erhielt, verfasste sie auch ein großes Prosawerk, das aus vielen crónicas besteht. Mistral erschuf hierbei eine eigene Prosaform, die sogenannten „recados“ (deutsch: Botschaften).
